蛋白質組學在醫學研究應用上的那些事兒～
信息來源：金開瑞 作者：genecreate 發布時間：2019-10-24 09:56:18
蛋白質組學(Proteomics)是研究細胞、組織或生物體中蛋白質組成、定位、變化及其相互作用規律的科學，包括對蛋白質表達模式和蛋白質組功能模式的研究。蛋白質組學的發展對尋找疾病的診斷標志、篩選藥物靶點、毒理學研究等有重要意義，也因此被廣泛應用于醫學研究。
這期，咱們來嘮嘮蛋白質組學在醫學研究應用上的那些事兒～
研究方法及實驗設計思路
蛋白質組學研究，總體可分為一下幾個步驟：
（1）差異篩選（Discovery）
（2）初步驗證（Verification）
（3）最終確診（Validation）
下面，讓我們具體梳理以下實驗設計的思路：
應用方向
案例展示
案例1——疾病預后標志物的發現
題目：Combining discovery and targeted proteomics reveals a prognostic signature in oral cancer
期刊：Nature Communications
影響因子：12.353
主要技術：Label free 定量蛋白組學、IHC、SRM 靶向蛋白驗證
技術路線
內容簡介：口腔鱗狀細胞癌（OSCC）的不同區域具有特殊的組織病理學和分子特征，限制了基于腫瘤-結節-轉移標準的臨床分期。因此，評估 OSCC 患者預后的生物學特征將具有重大的臨床意義。利用發現蛋白質組即定量蛋白質組能夠在空間上繪制腫瘤島及其周圍的OSCC 基質的蛋白質組，鑒定具有潛在預后價值的蛋白質，并通過 IHC 和靶向蛋白質組學SRM-MS 進行驗證，有助于推動預后決策，促進精確的治療方案和減少腫瘤局部復發或淋巴結轉移。IHC 表明 ITF 的腫瘤島中 CSTB 低表達可作為局部復發的獨立標志物。總之，作者運用高通量蛋白質組學分析篩選，靶向蛋白質組學驗證的方法，確定了預后表征蛋白，增強OSCC 的預后決策，更好地指導治療，以減少腫瘤復發或淋巴結轉移。
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案例 2——疾病機理研究
題目：WDR45 contributes to neurodegeneration through regulation of ER homeostasis and neuronal death
期刊：Autophagy
影響因子：11.05
主要技術：CRISPAR-Cas9、WB、IHC、TMT 蛋白組學 、PRM 蛋白靶向驗證
技術路線
內容簡介：宏自噬/自噬基因 WDR45 的突變會導致β螺旋槳蛋白相關的神經變性（BPAN）然而其疾病過程的分子和細胞機制在目前尚不清楚。本文作者利用 CRISPAR-Cas9 系統構建了wdr45 基因敲除（KO）小鼠，這些小鼠表現出認知障礙，突觸傳遞異常和大腦多個區域的損傷。免疫組織化學分析顯示，老年小鼠前額皮質和基底節神經元丟失，前額皮質細胞凋亡增加，這是神經變性的標志。TMT 定量蛋白質組學分析結果顯示 KO 小鼠腦組織中積累了大量的內質網（ER）蛋白。而后作者從細胞水平上驗證發現 WDR45 缺乏可引起內質網蛋白積累，從而導致內質網應激增加和內質網質量控制受損。未折疊的蛋白應答（UPR）通過 ERN1 / IRE1 或 EIF2AK3/ PERK 途徑升高，并最終導致神經元凋亡。通過 MTOR 抑制內質網應激或激活自噬可減少細胞死亡。因此，WDR45 的喪失會破壞神經元中的宏自噬機制，并導致細胞器自噬受損，從而提供了對 BPAN 病因的機制理解以及治療這種遺傳疾病的潛在治療策略。
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