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蛋白質(zhì)組學的誕生和發(fā)展

信息來源：金開瑞作者：genecreate 發(fā)布時間：2018-11-21 09:56:41

蛋白質(zhì)組學的誕生和發(fā)展，離不開多學科和技術(shù)的逐漸交叉融合。這些學科技術(shù)包括（但不限于）基因組學、生物化學、分析化學、自動化、基于電磁場的精密質(zhì)譜儀、信號處理、數(shù)理統(tǒng)計和計算機科學。近年來，分子醫(yī)學、大數(shù)據(jù)技術(shù)和人工智能的發(fā)展，進一步加速推動了蛋白質(zhì)組學的成長，使之在精準醫(yī)療領(lǐng)域展示出越來越大的應(yīng)用潛力。

01蛋白質(zhì)組學的華麗誕生

1994年，當27歲的博士研究生馬克•威爾金斯（Marc Wilkins）在地廣人稀的澳大利亞嘗試把蛋白質(zhì)（protein）和基因組（genome）拼成一個新的英語單詞蛋白質(zhì)組（proteome），用以描述基因組編碼的所有蛋白質(zhì)，并將這一單詞放在他的博士畢業(yè)論文中時，他不會想到，3年后，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工大學的皮特?詹姆斯（Peter James）在他發(fā)表于劍橋大學《生物物理學》季刊的一篇53頁的長文中借用了這個概念，并首次提出蛋白質(zhì)組學（proteomics）一詞，系統(tǒng)總結(jié)了當時已發(fā)表的對生物體內(nèi)所有蛋白質(zhì)種類的研究以及該類研究的進展。

蛋白質(zhì)組學不是憑空誕生的一個新學科，而是基于一系列蛋白質(zhì)的生物化學研究和多肽質(zhì)譜的研究衍生發(fā)展而來的，所有這些相關(guān)學科的研究都被串起來，成為這一新學科的基石。

威爾金斯更不會想到蛋白質(zhì)組學會受到如此廣泛的關(guān)注。1997年，人類基因組計劃進行得如火如荼，2001年，《科學》（Science）雜志和《自然》（Nature）雜志分別出版專刊，報道了人類基因組計劃草圖的完成，興奮地宣告解讀了人類生命的編碼。

生命科學的中心法則清楚地表明，基因只是遺傳編碼，在生命活動中真正發(fā)揮作用的主要是蛋白質(zhì)。

因此，在《科學》雜志報道人類基因組計劃完成的專刊上，華盛頓大學的斯坦利•菲爾茨（Stanley Fields）預(yù)言蛋白質(zhì)組學將很快取代基因組學成為生命科學研究的焦點；

《自然》雜志的專刊則在顯著版面報道了人類蛋白質(zhì)組學組織（HUPO）的成立，并宣告生命科學正式進入蛋白質(zhì)組學時代。因為人類基因組計劃的巨大成功，蛋白質(zhì)組學在誕生之初，光環(huán)熠熠，世界各國對蛋白質(zhì)組學予以大量投入，工業(yè)界也熱情洋溢，不可謂不華麗。

現(xiàn)在，回顧蛋白質(zhì)組學的華麗誕生，我們感情復(fù)雜。一方面，基因組學的巨大成功讓全世界認識到蛋白質(zhì)組學毋庸置疑的重要性；另一方面，蛋白質(zhì)組學直到今天也還沒有完全擺脫基因組學的巨大成功映射出的陰影帶來的困擾。例如，在相當長一段時間內(nèi)（直到今天仍然存在），蛋白質(zhì)組學的別名是“功能基因組學”，因而其常常被列為基因組學的一部分而存在。

02基因組學巨大成功背后的陰影

人類基因組計劃是將基因按照染色體的分布承包給各個研究團隊，協(xié)同開發(fā)技術(shù)，分別測序，然后拼裝成全基因組。這個化整為零、逐個擊破的簡單思路取得的成功，是迄今為止全世界不同國家的科學家互相協(xié)作、進行超大項目研究的成功典范。

早期參與人類蛋白質(zhì)組計劃的研究人員蕭規(guī)曹隨，選擇了同樣的思路，將蛋白質(zhì)組按照染色體分組，然后分配給世界各國的參與團隊。

后來的數(shù)據(jù)表明，這個復(fù)制和迎合基因組學的思路在蛋白質(zhì)組學領(lǐng)域并未獲得同行的一致認可，也沒有取得其他生命科學領(lǐng)域的認可。

基于染色體的蛋白質(zhì)組研究確實取得了不少成果，但與巨大的資金和熱情投入而急速鼓吹起來的期望值相比，這些成果微小得幾乎不能被人們看到。這一段至今尚未完全結(jié)束的歷程，極大地消費了人們對蛋白質(zhì)組學的期望和熱情。

蛋白質(zhì)組學的華麗誕生在其第一個10年感受到了全球各界的熱情，出現(xiàn)了一段時間繁榮的景象：學術(shù)界和工業(yè)界的大量投入，專業(yè)雜志接二連三地涌現(xiàn)，影響因子逐年升高。今天，當我們擁有了高精度質(zhì)譜儀和比較完善的算法后，回顧歷史，我們不得不汗顏地承認：當時很多蛋白質(zhì)組學研究所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)信息量是非常低的，有些甚至是經(jīng)不起時間考驗的。

2014年，《自然》雜志倉促地發(fā)表了兩篇號稱是完成了人類蛋白質(zhì)組草圖的論文，認為其代表了當時蛋白質(zhì)組學的最好研究。這兩項研究在若干種不同人緣樣本中對超過17000個蛋白質(zhì)進行了鑒定，給觀望蛋白質(zhì)組學的大眾打了兩針興奮劑。

但是后來，蛋白質(zhì)組研究領(lǐng)域的多位同行對這兩篇論文中所使用的數(shù)據(jù)分析方法提出了質(zhì)疑，并證明其中有些數(shù)據(jù)是錯誤的，從而引發(fā)了大量的后續(xù)討論。事實上，僅僅在多種樣本中鑒定到這些蛋白質(zhì)的表達，而不對它們進行精確的定量，并不會產(chǎn)生太大的生物學價值。

換言之，僅僅讓大家看到蛋白質(zhì)組學在經(jīng)過17年的努力后終于在蛋白質(zhì)鑒定水平達到了基因組測序覆蓋率的70%（暫不考慮多肽水平的覆蓋率），勉強及格，只是進一步加深了大家對“蛋白質(zhì)組學從屬于基因組學”這一誤區(qū)的認同而已。

03蛋白質(zhì)組學的牛刀小試

鑒于蛋白質(zhì)的復(fù)雜性和多變性，完全意義上的蛋白質(zhì)組學至今仍是一個科學目標或者科學理想，因為至今無人知道一個生物體內(nèi)到底有多少蛋白質(zhì)。比蛋白質(zhì)組學本身更加繁榮的，并令所有人毫無爭議的、振奮的乃是色譜-質(zhì)譜方法學的巨大進展。

色譜-質(zhì)譜技術(shù)在過去的20年高速發(fā)展，越來越多的生物醫(yī)學科學家的研究受益于色譜-質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，比如未知蛋白質(zhì)的鑒定、蛋白質(zhì)相互作用的鑒定、翻譯后修飾的鑒定、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析、靶向蛋白質(zhì)定量、蛋白質(zhì)降解的研究等。有些方法比如靶向蛋白質(zhì)組學，正在走向臨床試驗。但是嚴格意義上講，這些都不是蛋白質(zhì)組學的主要內(nèi)涵。令人尷尬的是，雖然色譜-質(zhì)譜技術(shù)取得了長足的進步，但蛋白質(zhì)組學這一學科卻逐漸淡出主流研究的視野。

蛋白質(zhì)組學不是沒有獲得過大眾認可的成功。比如，基于同位素標記的定量蛋白質(zhì)組學可以對2～4個樣本的蛋白質(zhì)組進行準確定量，在進行良好的實驗設(shè)計和實施后，8000個以上的蛋白質(zhì)（基因產(chǎn)物）可以被鑒定到，并且含有準確的定量信息，進而引導新的生物學發(fā)現(xiàn)。雖然這些成功往往只出現(xiàn)在一部分擁有高超實驗技巧的蛋白質(zhì)組學實驗室，但這已經(jīng)可以讓大眾慢慢意識到蛋白質(zhì)組學在生物研究中實實在在的強大力量，從而獲得了一部分支持。實際上，跟蛋白質(zhì)組學博大的內(nèi)涵相比，這些成功只能算是牛刀小試。

04蛋白質(zhì)組學和精準醫(yī)療

人類的幾乎所有生命活動都是由人體內(nèi)的蛋白質(zhì)執(zhí)行的。人類的健康和疾病同蛋白質(zhì)息息相關(guān)，而疾病治療的效果也取決于蛋白質(zhì)機器的調(diào)控。所有熟悉生物學中心法則的大眾應(yīng)該沒有人會質(zhì)疑蛋白質(zhì)在精準醫(yī)療中不可替代的作用。

蛋白質(zhì)組學作為研究所有蛋白質(zhì)的科學，毫無疑問將在精準醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮最關(guān)鍵的作用。然而，直到最近，這些作用還只能被稱為“潛力”。

蛋白質(zhì)組學發(fā)展到今天，才剛剛走過21個年頭。被撇在基因組巨大的身形背后，21歲的蛋白質(zhì)組學常常有意無意被人遺忘，或者被認為是可有可無的“跟班”或“錦上之花”。生物學的中心法則在基因組的燦爛光環(huán)下黯然失色。

基因組學在種類眾多但數(shù)量有限的遺傳性單基因疾病和產(chǎn)前診斷中展示了毫無爭議的作用后，一般被大眾誤解為精準醫(yī)療的主要甚至是唯一的方式。

筆者認為，對基因組學與其實際生物學功能不相稱的期望，為今后基因組學在數(shù)量更多的人類復(fù)雜疾病（比如絕大部分腫瘤、代謝性疾病、心腦系統(tǒng)疾病等）中的臨床應(yīng)用的跌宕，埋下了伏筆。

近年來，越來越多的科學家開始重新思考蛋白質(zhì)組學在精準醫(yī)療中的應(yīng)用，并且一系列切實的蛋白質(zhì)組項目正在開展。

雖然年輕的蛋白質(zhì)組學已經(jīng)經(jīng)歷了一系列盛衰榮辱，但其成長在跌宕起伏中一刻也未停止過，尤其是近5年來，已在各個技術(shù)環(huán)節(jié)取得了突破性的進展。

現(xiàn)在，我們已經(jīng)有新技術(shù)可以對極小量的臨床樣本進行高通量的、快速、準確的蛋白質(zhì)組學水平的定量，并且在越來越多的臨床應(yīng)用中展示出獨特的、有效的作用，主流生命科學界和醫(yī)學界的關(guān)注與日俱增，其他領(lǐng)域比如醫(yī)療大數(shù)據(jù)和人工智能的研究人員也展示出了極大的興趣。

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