在RNA的世界里，隱藏著一種微小而強大的修飾，它被稱為N6-甲基腺苷，簡稱m6A。m6A是一種RNA上的甲基化修飾，它可以出現在各種類型的RNA分子中，包括mRNA、tRNA、rRNA等。

    多年來，研究者們對m6A進行了深入的探索，試圖揭開它的神秘面紗。他們發現，m6A修飾在調控RNA的穩定性、轉運、翻譯和降解等方面發揮著關鍵作用。這個小小的化學標記在細胞的生命周期中扮演著不可或缺的角色，直接關系到基因表達、細胞命運的決定以及疾病的發生。與此同時，隨著技術的不斷進步，從最早的發現到高通量測序技術的應用，研究m6A的道路愈發清晰，碩果累累。

    本文將帶您回顧十篇m6A相關的高分文獻，助您更好地理解m6A的生物學功能，以及它在健康和疾病中的潛在作用。

 

1、FMR1通過m6A修飾調控早期胚胎發育的分子機制
 

    本研究發現在果蠅早期胚胎中FMR1可優先結合含有m6A修飾的“AGACU”motif的mRNA來調控母源mRNA降解，而FMR1能夠識別和結合靶mRNA在很大程度上依賴于FMR1的KH2結構域內的疏水網絡；更重要的是FMR1與含有m6A修飾的mRNA發生結合時，能夠促進FMR1蛋白的相分離，進而在體內誘導FMR1顆粒的組裝形成，同時促進FMR1顆粒對不含有m6A修飾mRNA的招募并完成母源mRNA的降解；而母源mRNA的降解又會導致FMR1顆粒的去組裝，這樣m6A可通過液-液相分離影響FMR1的RNP顆粒大小及活性來調控早期胚胎母源mRNA的降解從而在早期胚胎發育過程中實現對母源mRNA代謝的精確調控?？偟膩碚f，該研究揭示了FMR1通過m6A修飾調控果蠅早期胚胎發育的分子機制，同時也為研究核酸-蛋白顆粒調控早期胚胎發育的分子機制提供了新的思路。

FMR1通過m6A調控果蠅早期胚胎母源mRNA降解的分子機制

 

2、m6A閱讀蛋白YTHDC1通過沉默逆轉錄元件調控細胞命運
 

    該研究發現在小鼠胚胎干細胞中，RNA m6A通過其核內閱讀器蛋白YTHDC1調控H3K9me3和異染色質形成，從而沉默逆轉錄轉座子元件并限制該細胞轉化為2C-like細胞。敲除Ythdc1或Mettl3均可導致逆轉錄轉座子元件的重激活，并伴隨SETDB1調控的H3K9me3修飾的大幅度下降，同時胚胎干細胞被重編程為2C-like細胞。這一工作發現RNA m6A指導染色質沉默的新功能，證明逆轉錄轉座元件轉錄的RNA可以通過m6A-YTHDC1機制募集SETDB1到相關染色質區域并參與細胞命運調控。

 

3、首次關注m6A甲基化在七氟烷麻醉影響精細運動損傷中的作用和機制

 

    上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院麻醉科姜虹教授和中科院腦科學卓越創新中心仇子龍研究員在毒理學期刊 Cell Biology and Toxicology 上發表題為 Sevoflurane impairs m6A-mediated mRNA translation and leads to fine motor and cognitive deficits 的研究文章，該研究探索了全麻藥物對嬰幼兒精細運動能力損傷的機制，并首次關注了m6A甲基化在七氟烷麻醉影響精細運動損傷中的作用和機制，有望為預防或治療全麻藥的神經發育毒性提供新的思路。

 

4、mRNA m6A甲基化修飾參與少突膠質細胞發育以及中樞系統髓鞘形成

 

    該研究利用小鼠模型選擇性敲除不同發育時期的少突膠質細胞中m6A甲基化修飾蛋白（m6A writer），通過體內體外實驗揭示了m6A甲基化標記在少突膠質前體細胞（oligodendrocyte precursor cells, OPCs）分化成熟為髓鞘形成細胞（myelinating oligodendrocytes），以及中樞神經系統髓鞘形成的過程中起著重要的作用。該研究進一步發現m6A標記顯著影響不同發育階段的少突膠質細胞的信使RNA剪接（mRNA alternative splicing），并且參與有髓鞘神經軸突信息傳遞的關鍵部位——郎飛結的形成。

 

5、m6A修飾調控TFH細胞分化的新機制

    研究人員首先通過構建急性病毒感染模型以及蛋白免疫模型分析了METTL3在TFH細胞的分化和功能中的作用。進一步采用骨髓嵌合體和SMARTA細胞過繼轉移兩個模型證明了METTL3細胞內源性調控TFH細胞的分化和效應功能。隨后的研究發現METTL3調控早期TFH細胞的增殖、分化和存活。通過高通量測序數據結合低通量驗證分析，發現多個與TFH細胞分化相關的基因上具有m6A修飾位點。其中，METTL3可以直接修飾TFH細胞分化關鍵基因Tcf7（編碼轉錄因子TCF-1）的3' UTR區域。并且，m6A修飾主要通過調控Tcf7基因的穩定性來維持TCF-1蛋白的正常水平。進一步實驗表明在缺失METTL3的細胞中過表達TCF-1可以回補TFH細胞分化的缺陷。該研究從RNA表觀遺傳修飾的角度出發，揭示了METTL3-m6A-TCF-1調控軸在TFH細胞分化過程中發揮重要作用。

 

6、Mettl3-m6A-Creb1作為內在的調節軸維持iNKT細胞庫和功能分化

    6月1日，中國農業大學生物學院于舒洋、清華大學徐萌、中國農業大學生物學院杜旭光團隊合作在《細胞·報道》（ Cell Reports ）雜志上發表題為《Mettl3-m6A-Creb1作為內在的調節軸維持iNKT細胞庫和功能分化》（ Mettl3-m6A-Creb1 forms an intrinsic regulatory axis in maintaining iNKT cell pool and functional differentiation ）的研究論文，揭示了Mettl3通過m6A依賴的方式調控Creb1的表達在iNKT細胞發育及功能分化過程中的關鍵調控機制。

 

7、METTL3介導的IGFBP7-OT m6A修飾通過調控DNMT1/DNMT3a-IGFBP7軸促進骨關節炎進展

    馬長艷教授課題組前期篩選了正常關節軟骨和OA關節軟骨組織中差異表達的lncRNAs和mRNAs，發現lncRNA IGFBP7-OT及其母基因IGFBP7 在OA軟骨中顯著高表達。進一步通過體內、體外實驗發現IGFBP7-OT 主要通過減少DNA甲基轉移酶DNMT1/3a與IGFBP7基因啟動子的結合，從而上調IGFBP7的表達，進而加速了OA的進程。而RNA甲基轉移酶METTL3介導的m6A修飾是造成IGFBP7-OT在OA中表達上調的主要原因之一。

    該研究揭示了METTL3介導的IGFBP7-OT表達上調通過調控DNMT1/3a-IGFBP7軸在OA發生發展中的重要作用及機制，為OA的臨床治療提供了潛在靶點。

 

8、人源m6A甲基化酶復合物冷凍電鏡結構

    該研究首先體外獲得了MACOM和MAC復合物，然后通過冷凍電鏡解析了兩套分辨率在3.0 Å的人源m6A甲基化酶調控亞基復合物MACOM的核心區域原子水平結構，以及整體分辨率為4.4 Å的人源m6A甲基化酶MAC-MACOM復合物整體結構。研究團隊結合蛋白質-蛋白質和蛋白質-RNA交聯質譜以及pull-down等生化實驗與結構分析，闡明了MACOM復合物結構核心區域的組成及結構細節，并提出了MAC-MACOM甲基化修飾RNA的合理模型。

 

9、m6A調控 γδT細胞發育的機制

    該研究表明ALKBH5介導的m6A mRNA修飾通過調節Jagged1/Notch2信號通路在胸腺T細胞早期發育和T細胞命運選擇決定中發揮了重要的檢查點作用，加深了我們對m6A在特定微環境和免疫細胞中生理學功能的理解，揭示了前體T細胞早期發育過程中的RNA表觀遺傳學調控機制。

 

10、人體和小鼠組織中m6A和m6Am修飾的分布和調控

    本項研究中，作者通過對43個人體組織樣本、16個小鼠組織樣本和9種人類細胞系樣本的全轉錄組m6A和m6Am測序及系統、全面的生物信息學分析，概括了其在人體和小鼠組織中的分布規律。該研究首次揭示了m6A和m6Am在腦組織具有較強的組織特異性。此外，m6A和m6Am修飾含量與其各自對應的修飾酶存在顯著相關性；并且含有m6A的區域富集了大量潛在功能性SNP位點及microRNA靶向位點。該研究同時發現，在人體組織中m6Am修飾與蛋白表達水平呈負相關?？缥锓N的m6A和m6Am甲基化圖譜分析揭示了m6A和m6Am修飾的物種特異性。綜上，該項研究首次全面解析了人體和小鼠組織中m6A和m6Am修飾的分布規律和調控機制，為m6A和m6Am修飾的功能研究提供了重要依據。

    當深入探索m6A修飾的奧秘時，我們也不禁思考：有哪些工具和技術可以幫助我們更全面地理解這個微小而強大的RNA修飾？

    MeRIP（Methylated RNA Immunoprecipitation）技術就是其中之一，它使我們能夠捕獲和研究RNA上的m6A修飾，為RNA研究提供了更深層次的理解。

    武漢金開瑞生物工程有限公司作為一家專業致力于為全球制藥企業、診斷試劑企業、科研試劑研發企業、高校和科研院所以及大型醫院提供蛋白及相關研究技術服務的高新技術企業，能夠承接包括MeRIP在內的10余項分子互作技術服務。如果您對我們的技術服務有任何需求或疑問，請隨時與我們聯系。期待與您攜手前行，一起在科研道路上取得更多的突破與成就。

 

參考文獻：

1.https://doi.org/10.1038/s41467-022-28547

2.https://iobr.ynu.edu.cn/info/1018/1265.htm

3.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1693267412804045199&wfr=spider&for=pc

4.https://www.nature.com/articles/s41586-021-03313-9

5.http://k.sina.com.cn/article_5803416260_159e91ac401900u9kz.html

6.https://link.springer.com/article/10.1007/s10565-021-09601-4

7.https://www.sci666.com.cn/30391.html

8.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.12.013

9.https://news.cau.edu.cn/ttgznew/732148.htm

10.https://www.nature.com/articles/s41467-021-21594-6

11.https://news.cau.edu.cn/kxyj/1c83c07d0c4740b9857ea6d77033cbcb.htm

12.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37267102/

13.https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112589

14.https://jcyxy.njmu.edu.cn/2023/0706/c12049a241743/pagem.htm

15.https://www.nature.com/articles/s41422-022-00725-8

16.http://emba.ustc.edu.cn/2022/0929/c21841a572154/page.htm

17.https://www.shsmu.edu.cn/news/info/1003/22837.htm?PageSpeed=noscript

18.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35939687/

19.http://www.pepge.pku.edu.cn/Index/scientific/cid/12/id/2443.html

20.https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.09.032